Es un trastorno metabólico secundario a la producción crónica y excesiva de cortisol por parte de la corteza suprarrenal, o a la administración de glucocorticoides a altas dosis durante semanas o un período mayor (Harvey W. Cushing, cirujano estadounidense, 1869-1939). Cuando aparece de forma espontánea, el síndrome supone un fracaso de la capacidad del organismo para regular la secreción de cortisol o corticotropina (ACTH); la causa más frecuente del síndrome son los tumores hipofisarios que aumentan la secreción de ACTH.
